1. Contexto da pesquisa

A prevenção e o controle rotineiros de doenças bacterianas tornaram-se um foco importante na indústria de criação de animais e aves. Nos sistemas de produção suína e avícola, os antibióticos da classe das tetraciclinas são amplamente utilizados devido às suas propriedades antibacterianas de amplo espectro (eficazes contra bactérias Gram-positivas, bactérias Gram-negativas e micoplasma) e à sua alta segurança clínica. Consequentemente, tornaram-se os antimicrobianos de primeira escolha em grandes granjas.

Formulações representativas, como o Cloridrato de Oxitetraciclina em Pó Solúvel e o Cloridrato de Doxiciclina em Pó Solúvel, atuam ligando-se especificamente à subunidade 30S dos ribossomos bacterianos, bloqueando assim a ligação do aminoacil-tRNA ao complexo mRNA-ribossomo e inibindo eficazmente a síntese proteica bacteriana.

Na prática, a administração por via subcutânea é o método mais utilizado devido à sua eficiência na administração em massa de medicamentos. No entanto, devido às limitações impostas pelas propriedades físico-químicas dos fármacos, existem obstáculos técnicos como baixa solubilidade, baixa estabilidade da solução (fácil cristalização e precipitação) e obstrução do sistema de administração. Portanto, o desenvolvimento de novas tecnologias de formulação para melhorar a solubilidade e a estabilidade da solução tornou-se uma importante área de atuação no aprimoramento da formulação de medicamentos veterinários.

2. Obstáculos à aplicação: baixa solubilidade em água, instabilidade e obstrução da linha de água.

Quando utilizados em sistemas de administração por linha de água, os medicamentos veterinários da classe das tetraciclinas, como a oxitetraciclina e a doxiciclina, apresentam desafios significativos de formulação:

Em primeiro lugar, em soluções aquosas com pH ≥ 7, as moléculas do fármaco são propensas à hidroxilação e à degradação. Elas também formam quelatos metálicos insolúveis com íons metálicos divalentes, como Ca²⁺ e Mg²⁺, o que leva à precipitação que obstrui o sistema de administração, dificulta a dosagem adequada, complica a limpeza e aumenta os custos operacionais.

Em segundo lugar, as técnicas de formulação convencionais têm dificuldade em superar os fenômenos de separação de fases causados ​​pela administração de compostos multicomponentes (por exemplo, vitaminas, polissacarídeos viscosos, soluções orais à base de ervas), o que pode levar ao acúmulo de resíduos nas paredes dos tubos, servindo como um ambiente propício para a formação de biofilmes, atrasando o tratamento e aumentando o risco clínico.

3. Avanço crucial: Superando as limitações de solubilidade em água

Por meio de um projeto de formulação otimizado, um sistema composto de agentes quelantes e surfactantes foi introduzido para criar um ambiente dinâmico de tamponamento iônico. O impedimento estérico do espaço molecular foi utilizado para inibir as reações de quelação de metais, tornando a formulação compatível com a administração intravenosa comum, utilizando água da torneira.

Por exemplo, as formulações de cloridrato de oxitetraciclina e cloridrato de doxiciclina apresentam as seguintes características de solubilidade e estabilidade:

Utilizando um pó solúvel de cloridrato de oxitetraciclina a 50% como fármaco modelo, um teste de dissolução foi conduzido na concentração máxima de saturação (400 g/L) em água da torneira. O monitoramento em tempo real mostrou que a solução permaneceu homogênea e estável durante um período de observação de 25 horas, sem que se observasse transformação cristalina ou precipitação do fármaco (Figura A). Isso indica que a formulação mantém a estabilidade física por mais de 24 horas, mesmo em níveis críticos de solubilidade.

Figura A: Resultados de estabilidade da solução de oxitetraciclina HCl em pó solúvel a 50% (400 g/L) antes e após 25 horas.

Estabilidade do conteúdo do fármaco em solução:

Uma série de gradientes de concentração (1,0, 0,5, 0,25 e 0,2 g/L) foi testada em água da torneira. A Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE) foi utilizada para monitorar a estabilidade química do cloridrato de oxitetraciclina ao longo de 24 horas. Os resultados mostraram que a taxa de retenção do princípio ativo em todos os grupos de concentração foi de 98,8% ± 0,4% (RSD 0,05). Esses resultados confirmam que a solução do medicamento pode manter a estabilidade química por pelo menos 24 horas em condições que simulam a retenção na linha d'água em fazendas, atendendo aos padrões de concentração clinicamente eficaz descritos nas Diretrizes para a Estabilidade de Preparações Químicas Veterinárias.

Figura B: Resultados de estabilidade de soluções diluídas de oxitetraciclina HCl em pó solúvel a 50% em várias concentrações, antes e após 24 horas.

4. Aplicações Clínicas

- Cloridrato de oxitetraciclina:

Indicações: Utilizado para tratar infecções causadas por cepas sensíveis de Escherichia coli, Salmonella spp., Pasteurella spp. e Mycoplasma em suínos e aves.

- Cloridrato de doxiciclina:

Indicações: Utilizado no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, incluindo E. coli, Salmonella, Pasteurella, e doenças respiratórias causadas por Mycoplasma em suínos e aves.

5. Conclusão

Por meio da otimização e inovação da formulação, a solubilidade do medicamento foi significativamente aumentada (mais de 300 vezes a dosagem padrão) e a estabilidade do medicamento em solução aquosa foi prolongada (≥24 horas). Isso proporciona uma solução técnica confiável para a pecuária intensiva.